Với nghiên cứu nhiều khía cạnh khác nhau về sinh học phân tử, miễn dịch học và dịch tễ học của virus papilloma ở người (HPV) TS Schiller, Viện Ung thư Quốc gia Mỹ cùng với TS Douglas R. Lowy, TS Aimée R. Kreimer và GS Maura L. Gillison (Mỹ) đến với giải chính Giải thưởng VinFuture 2025 trị giá 3 triệu USD. Đến Hà Nội những ngày đầu tháng 12, TS Schiller chia sẻ "rất vui và bất ngờ".
Ông kể, từ thập niên 1980 các nhà khoa học đã phát hiện HPV là nguyên nhân chính gây ung thư cổ tử cung. Không nhiễm HPV thì sẽ không nhiễm ung thư cổ tử cung. Không cần phải là một nhà khoa học lỗi lạc để hiểu được điều này. Thế nhưng suốt 10 năm không có vaccine hiệu quả. Thử nghiệm trên động vật cũng không cho ra kết quả tốt. "Đó là thời điểm chúng tôi nảy ra một ý tưởng khác: thay vì chỉ lấy những đoạn rất nhỏ của protein virus, chúng tôi sẽ lấy toàn bộ một loại protein và để nó tự lắp ráp thành cấu trúc giống virus. Đó chính là chìa khóa khi cấu trúc này tạo ra lượng lớn kháng thể bám vào virus và ngăn chặn nhiễm bệnh", ông nói.
TS John Schiller chia sẻ về con đường đến với nghiên cứu tạo ra vaccine HPV. Ảnh: Loan Trần
TS Schiller là người nổi tiếng trong lĩnh vực y tế tại Mỹ, khi có hơn 40 năm cống hiến tại Viện Y tế Quốc gia Mỹ (NIH), Phó trưởng phòng Thí nghiệm Ung thư Tế bào, Trung tâm Nghiên cứu Ung thư, Viện Ung thư Quốc gia Mỹ.
Phòng thí nghiệm do Schiller và người cộng sự TS Doug Lowy đứng đầu đã tiên phong phát hiện, thử hoạt tính và thử nghiệm lâm sàng vaccine vỏ virus (VLP) phòng ngừa nhiễm trùng HPV gây ung thư cổ tử cung và các loại ung thư khác. Ông hiện thực hiện các nghiên cứu cơ bản về nhiễm virus papilloma, vaccine phòng ngừa HPV đơn liều, vaccine điều trị HPV và liệu pháp miễn dịch dựa trên virus cho các bệnh ung thư với chiến lược phù hợp với điều kiện nguồn lực thấp.
Đến với khoa học bắt đầu từ những quan sát thiên nhiên
TS John Schiller sinh năm 1953 tại Madison, bang Wisconsin (Mỹ), trong một gia đình lao động 5 người con. Trong một phỏng vấn năm 2023 với National Institutes ò Health, ông cho biết cha ông bán máy kéo và dụng cụ Deere, đồng thời tự kinh doanh nhỏ, còn ông bà nội ngoại đều là người Đức nhập cư, không ai có điều kiện học hành bài bản.
Tuy nhiên, trong bối cảnh đó, cha mẹ Schiller đặt trọng tâm vào giáo dục, khi coi chuyện con cái học đại học là mặc định dù bản thân họ không có cơ hội bước vào giảng đường. "Bố mẹ tôi thực sự nhấn mạnh tầm quan trọng của giáo dục", Schiller kể lại. "Họ mặc định rằng tất cả chúng tôi sẽ phải học đại học. Gia đình tôi luôn coi trọng giáo dục, dù không ai ngoại trừ tôi thực sự có hứng thú với khoa học".
Từ nhỏ, Schiller luôn hứng thú với các hiện tượng tự nhiên, dành thời gian cho thế giới quanh mình. Ông ghi nhớ tên cây cối, chim chóc, động vật ở khu vực mình sống, đọc sách về môi trường sống và tập tính của chúng. Mối quan tâm của ông hướng vào lịch sử tự nhiên, không nghiêng về kỹ thuật hay máy móc khi thừa nhận không tò mò về cấu trúc TV hay thiết bị gia dụng, nên không nghĩ đến nghề kỹ sư.
"Sợi dây dẫn tôi vào khoa học là sinh học, bắt đầu từ quan sát thiên nhiên ngoài trời", ông nói, tự nhận bản thân là "người theo chủ nghĩa thuần túy kiến thức".
Khi vào Đại học Wisconsin, Schiller chọn ngành sinh học phân tử vì muốn tìm hiểu đặc điểm nền tảng của sự sống ở cấp phân tử. Lúc đó, không nhiều trường cấp bằng chính thức về sinh học phân tử. Wisconsin là một trung tâm về hóa sinh, di truyền, sinh học, chi phí học phù hợp với gia đình cư dân trong bang. Ông ở ký túc xá năm đầu, sau đó thuê nhà ở với bạn bè.
Ảnh hưởng lớn nhất đối với Schiller thời đại học đến từ chuỗi môn Biocore - chương trình đưa sinh viên đi qua các tầng nấc của sinh học: từ phân tử đến tế bào, sinh vật, quần thể. Các buổi giảng do những nhà khoa học đầu ngành trình bày. Ở phần sinh học phân tử, Schiller bị cuốn vào ý niệm "sự thống nhất của sự sống", từ cấp độ tế bào đến vĩ mô. Nhận thức này tác động mạnh đến ông, là động lực để ông muốn nghiên cứu các quá trình phát triển chung cho mọi sinh vật.
Đầu thập niên 1970, thành phố Madison là tâm điểm phản chiến. Trước Schiller nhập học một năm, trường từng ngừng chấm điểm, thậm chí đóng cửa một phần vì phản đối chiến tranh Việt Nam. Khi ông nhập học, các cuộc tuần hành đi xuyên khu ký túc xá vẫn diễn ra. Sinh viên phải chọn lập trường: tham gia hay đứng ngoài.
Trong năm thứ nhất, lệnh gọi nhập ngũ vẫn tồn tại. Schiller nhớ lại cảnh các sinh viên trong phòng cùng ngồi chờ xem số bốc thăm của mình. Số thứ tự thấp đồng nghĩa với việc sang Việt Nam hoặc phải rời Mỹ. Ông nhận số cao, nên gần như chắc chắn không đi. Sau này, năm đó hóa ra là năm đầu tiên không còn tuyển quân, nhưng lúc chờ kết quả, những con số đó, theo mô tả của Schiller là "có thể thay đổi trọn vẹn đời sống của mỗi người".
Trải nghiệm đó để lại dấu ấn lên cách ông nhìn thế giới. Ông học cách đặt câu hỏi, không mặc nhiên chấp nhận bất kỳ hệ thống nào. Thói quen hoài nghi này sau đó định hình nên phong cách nghiên cứu: sẵn sàng đi ngược lại xu hướng nếu dữ liệu và lý luận dẫn tới hướng khác, kể cả trong chuyện vaccine lẫn tiếp cận y tế cho các nước nguồn lực hạn chế.
HPY xuất hiện như một lựa chọn hấp dẫn
Rời Wisconsin, Schiller chọn Đại học Washington ở Seattle để học tiến sĩ vi sinh. Ông chọn đề tài nghiên cứu xoay quanh vi khuẩn bạch hầu: nghiên cứu cách các gene kháng kháng sinh chuyển từ vi khuẩn da sang vi khuẩn gây bạch hầu vùng họng hoặc da - một trong các công trình đầu tiên về chuyển gen chứa tính kháng kháng sinh giữa các loài vi khuẩn.
Trong quá trình làm luận án, Schiller đặt kỳ vọng áp dụng kiến thức di truyền học đang có cho sinh vật mô hình sang bạch hầu. Tuy nhiên, thực tế khó hơn nhiều so với hình dung ban đầu và ông chấp nhận bỏ cuộc. Thực tế, vi khuẩn bạch hầu chỉ được giải trình tự khoảng một thập kỷ sau khi ông rời đi. Trải nghiệm này dạy ông giới hạn của việc "ôm" quá nhiều mục tiêu phức tạp trong giai đoạn nghiên cứu sinh, buộc ông phải học cách chọn vấn đề vừa tầm.
Sau luận án, ông nhận ra bản thân không thật sự hợp với sinh bệnh học vi khuẩn theo hướng mỗi nhóm nghiên cứu chuyên sâu một loài. Ông tìm các mô hình cho phép chạm tới nguyên lý chung hơn của ung thư và sự biến đổi tế bào. Từ đây, papillomavirus, hay virus u nhú (HPV), xuất hiện như một lựa chọn hấp dẫn: bộ gene chỉ có 9 gene nhưng lại có khả năng biến đổi sâu sắc tế bào, đưa từ trạng thái gần bình thường sang ung thư.
Sau khi học xong tiến sĩ, thay vì chọn lựa những hãng dược phẩm nổi tiếng hoặc công ty tư nhân vốn trả lương cao ngất ngưởng, Schiller chọn con đường thuần học thuật. Ông cất công hỏi những người tại Trung tâm Fred Hutchinson ở Seattle, rằng ai là người trẻ đang lên, làm khoa học tốt và cộng sự đáng tin cậy. Cái tên được nhắc nhiều nhất là Douglas Lowy tại NIH.
Schiller lập tức viết thư cho Lowy, đề xuất hướng nghiên cứu về virus gây bạch cầu ở chuột. Lowy đón nhận đề xuất, đồng thời cho biết phòng thí nghiệm cũng nghiên cứu papillomavirus.
Ban đầu, Schiller gần như không biết gì về nhóm virus này. Nhưng khi tìm hiểu, ông nhận ra cơ hội: virus u nhú bò đã được nhân bản bộ gene, chứng minh khả năng gây biến đổi tế bào. Sinh học phân tử lúc đó vừa cung cấp các công cụ để phân tích sâu quá trình này. Ông sau đó gia nhập NIH vì nhận thấy môi trường nghiên cứu phù hợp với mục tiêu dài hạn.
Đầu thập niên 1980, Schiller và Lowy tập trung vào sinh học phân tử của papillomavirus: cách virus nhân lên, biểu hiện gene, hợp tác với gene tế bào để thúc đẩy ung thư. Họ làm việc trên virus u nhú bò và các mô hình khác, nhưng không có tiến bộ đáng kể.
Dấu mốc quan trọng xuất hiện tháng 1/1983, khi nhà virus học người Đức Harald zur Hausen (sau này được trao giải Nobel Y học năm 2008) đến NIH trình bày kết quả phát hiện hai chủng HPV mới có mặt trong đa số ca ung thư cổ tử cung. Tín hiệu này lập tức chuyển hướng phòng thí nghiệm: từ mô hình virus trên động vật sang tác nhân trực tiếp gây ung thư trên người.
Sau gần một thập kỷ nghiên cứu, cộng đồng khoa học hiểu rõ hơn rằng HPV lây truyền qua đường tình dục và có vai trò trong ung thư cổ tử cung, hầu họng và hậu môn. Ý tưởng khá thẳng thắn, nếu ngăn ngừa nhiễm virus qua vaccine trước tuổi quan hệ tình dục, có thể ngăn ung thư về sau.
Tuy nhiên, triển khai vaccine không đơn giản. HPV khó nuôi cấy, không tạo nguồn virion (hạt virus hoàn chỉnh, có khả năng lây nhiễm và tồn tại bên ngoài tế bào vật chủ) ổn định trong nuôi cấy tế bào. Các nhóm khác từng sản xuất protein capsid chính L1 trong vi khuẩn rồi thử làm vaccine, nhưng không đạt hiệu quả trên mô hình động vật, có thể vì cấu trúc protein không giống với vỏ virus tự nhiên.
Đặt cược
Schiller và Lowy sau đó đặt cược vào một hướng khác, đó là tạo các cấu trúc giống hạt virus (VLP) chỉ từ protein L1, nhưng biểu hiện trong tế bào nhân chuẩn, gần với tế bào người hơn vi khuẩn. Các VLP này không chứa vật liệu di truyền nên không lây nhiễm, song bề mặt giống virion thật.
"Chúng tôi nhận ra rằng nếu chỉ lấy duy nhất protein vỏ của virus và biểu hiện nó trong tế bào, nó sẽ tự động 'lắp ráp' thành thứ trông giống hệt virus", Schiller nói trên kênh YouTube NIH IRP cách đây 14 năm. "Đó là khoảnh khắc kỳ diệu vì chúng tôi đã tạo ra được thứ kích thích miễn dịch mà không hề mang mầm bệnh".
Ở mô hình BPV, cả hai hợp tác với GS Reinhard Kirnbauer ở Áo, sản xuất VLP trong tế bào côn trùng và thử nghiệm trên thỏ. Huyết thanh thỏ được pha loãng rồi trộn với virus để kiểm tra khả năng trung hòa trên tế bào nuôi cấy và cho kết quả khả quan ban đầu.
Khi chuyển sang HPV16 - chủng gây tỷ lệ ung thư cổ tử cung lớn nhất, nhóm gặp trở ngại. Bộ gene này ban đầu được tách từ khối u người, mang đột biến ở vùng cần cho lắp ráp VLP, khiến hạt không ổn định, không sinh miễn dịch bảo vệ. Họ sau đó một papillomavirus gần gũi di truyền với HPV16 nhưng lây cho khỉ và thu được VLP hoạt động tốt. Nhờ các đồng nghiệp tại Đức cung cấp mẫu HPV16 từ tổn thương lành tính, họ tạo lại VLP ổn định và sinh miễn dịch.
Những dữ liệu này mở đường cho câu hỏi tiếp theo: làm thế nào đưa công nghệ VLP thành vaccine thương mại. Nhóm sau đó mang dữ liệu đến nhiều hãng sản xuất vaccine ở Mỹ. Đa số đánh giá kết quả trong phòng thí nghiệm thuyết phục, nhưng không tin rằng có thể đạt hiệu quả cao về mặt lâm sàng.
GS Maura L. Gillison, TS John T. Schiller và TS Aimee R. Kreimer (từ trái qua) đến Hà Nội trước ngày nhận giải. Ảnh: Loan Trần
Ban đầu nhiều hãng từ chối vì khó áp dụng đại trà. Cuối cùng, hai công ty quyết định chấp nhận rủi ro là Merck và MedImmune. MedImmune phát triển vaccine để thử nghiệm giai đoạn I rồi chuyển bản quyền cho GlaxoSmithKline (GSK). Merck chọn cách làm khác, cuối cùng tạo nên vaccine Gardasil nổi tiếng sau này.
Trong những thử nghiệm lâm sàng sau đó, các mẫu vaccine không chỉ được đánh giá khả năng ngăn nhiễm HPV mà còn ngăn tổn thương tiền ung thư và mụn cóc sinh dục. Trong một hội thảo ở Brazil, Schiller nhấn mạnh thế giới "đang chứng kiến bước ngoặt lịch sử".
Năm 2006, Gardasil được cấp phép tại Mỹ, đúng thời điểm con gái Schiller đến tuổi chỉ định tiêm. Ngày đưa con tới phòng khám địa phương tiêm mũi HPV, Schiller mang theo cả áp lực cá nhân lẫn biểu tượng khoa học. Ông có kế hoạch ghi hình buổi tiêm, nhưng bị hủy. Ông lo con có thể la hét hay ngất, song quá trình tiêm diễn ra bình thường. Bức ảnh ông nắm tay con gái trong lúc tiêm sau này trở thành câu trả lời trực quan mỗi khi có người hỏi ông về độ an toàn của vaccine.
Ban đầu, cả Merck và GSK đều phát triển phác đồ ba liều. NCI, nơi Schiller và Lowy công tác, quyết định triển khai thử nghiệm riêng ở Costa Rica, hợp tác với chính phủ nước này. Do đã có hạ tầng nghiên cứu lịch sử tự nhiên của HPV, họ tuyển phụ nữ trẻ và tiêm vaccine, đồng thời tiếp tục theo dõi cả những người chỉ nhận một hoặc hai liều. Sau bốn năm, rồi 11 năm, dữ liệu cho thấy không có khác biệt rõ giữa nhóm một, hai và ba liều. Tỷ lệ nhiễm dai dẳng và tổn thương tiền ung thư ở các type có trong vaccine tương đương nhau.
Dựa trên tổng hợp dữ liệu này, Tổ chức Y tế Thế giới khuyến nghị một liều đủ cho nhóm tuổi mục tiêu, hai liều là lựa chọn tùy quốc gia. Một loạt nước chuyển sang phác đồ một liều, trong đó có Anh, Australia, cũng như các nước có gánh nặng ung thư cổ tử cung lớn nhưng chưa triển khai tiêm chủng rộng như Ấn Độ, Nigeria.
Theo Schiller, đây là bước ngoặt cho những quốc gia có nguồn lực hạn chế. Trước đó, dù vaccine đã lưu hành hơn một thập kỷ, chỉ khoảng 15% bé gái trên thế giới được tiêm trước 15 tuổi, tỷ lệ ở các nước nghèo còn thấp hơn nhiều. Trong khi đó, 90% ca ung thư cổ tử cung lại nằm ở khu vực ít nguồn lực, nơi không có chương trình tầm soát quy mô như Mỹ hay châu Âu.
"Điều tuyệt vời nhất đối với một nhà nghiên cứu, là thấy những thứ trong phòng thí nghiệm thực sự ra ngoài cuộc sống và cứu sống mọi người. Đó là phần thưởng lớn nhất", Schiller nói thêm.
Trên sân khấu ở Hà Nội đêm trao giải ông nói: "May mắn là chúng tôi đã thành công. Tôi biết ơn những ai đã tin tưởng và đồng hành".
Bảo Lâm tổng hợp
